关联阅读

--重磅！CDE发布11个BE指导原则

--必读 | CDE发布BE豁免新规（附2批62个品种）

《盐酸乐卡地平片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《氯化钾缓释片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《熊去氧胆酸胶囊生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《枸橼酸西地那非口崩片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《盐酸厄洛替尼片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》.docx

《甲磺酸索拉非尼片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《马来酸阿法替尼片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《甲氨碟呤片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》.docx

《依巴斯汀片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《丙泊酚中长链脂肪乳注射液生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《盐酸贝那普利片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《辛伐他汀片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《氯氮平片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《富马酸喹硫平片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《依折麦布片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

《硫酸氢氯吡格雷片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》.docx

盐酸乐卡地平片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

盐酸乐卡地平片（Lercanidipine Hydrochloride Tablets），用于治疗轻、中度原发性高血压，主要成分为盐酸乐卡地平。高脂餐后2小时内口服乐卡地平，其生物利用度将增加4倍。

盐酸乐卡地平片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的乐卡地平。

（七）生物等效性评价

生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

（八）其他

如若采用重复交叉设计，建议参考《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：（1）申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 盐酸乐卡地平片（再宁平）说明书. 2010.

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.2016.

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》.2018.

4. 国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》.2018.

氯化钾缓释片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

氯化钾缓释片（Potassium Chloride Sustained-release Tablets）用于治疗和预防低钾血症，主要成分为氯化钾。氯化钾是一种电解质补充剂，钾离子是大多数身体组织的主要细胞内阳离子，参与许多基本的生理过程，包括维持细胞内张力，神经冲动的传递，心脏/骨骼和平滑肌的收缩以及维持正常的肾功能等。钾是正常的饮食成分，在稳态条件下，从胃肠道吸收的钾的量约等于从尿中排泄的量。

氯化钾缓释片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

建议纳入/排除标准关注如下情况：

· 受试者的年龄和体重分布相对接近。

· 受试者从试验开始前7天不得进行剧烈的体育活动，直至研究结束。

· 体检或实验室检查发现明显的/严重的肾、胃肠道、心血管、肝脏、神经、肾上腺垂体功能障碍的受试者不应纳入。

· 试验开始前6个月内使用任何形式烟草的受试者不应纳入。

· 试验开始前30天内使用任何已知的酶诱导剂或抑制剂的受试者不应纳入。

此外，应询问受试者是否有任何长期腹泻或出汗过多，以免由此导致异常结果。

（三）给药剂量 

建议采用申报的最高规格，单次口服6 g（如600 mg×10片）。

（四）给药方法 

口服给药。

（五）受试者饮食、饮水及活动 

严格控制钾、钠、热量和液体的实际摄入量是试验成功与否的关键因素。应制定饮食标准，规定钾、钠、热量及液体的具体摄入量，每日总摄入量建议包含钾: 50-60 mEq；钠: 160-180 mEq；热量: 2500-3500千卡。

液体的摄入量应保持在3000~5000 mL/天，以保证试验期间有足够的尿液排泄。正常的液体摄入量为1300~2500 mL/天，试验期间液体摄入量高于正常的液体摄入量。

受试者应在规定的时间饮食饮水，尽量按标准摄入推荐量。研究报告中应包含受试者饮食饮水的实际详细情况。

受试者的居住环境条件（如温度等）应当可控，并避免剧烈活动引起出汗而导致钾流失。

（六）样品采集 

采集尿液样品，详细记录每个时间段收集的尿样体积。

（七）研究过程 

建议研究过程考虑设计为连续的16天（17个夜晚），并分为2个周期，每周期8天，在第7和第15天分别给药。每周期的试验步骤应相同，时间安排建议如下：

饮食平衡期, 第1-4天和第 9-12天

· 按推荐标准规定时间、合理安排饮食，每日总摄入量包含钾50-60 mEq，钠160-180 mEq，热量2500-3500千卡。

· 饮水方案：上午7点开始饮用500 mL温水；之后12个小时内，每小时饮用200 mL。在晚上19点到次日上午7点期间，受试者可根据医嘱，饮用额外定量的液体。

· 饮食平衡期无需收集尿样。

基线期, 第5-6天和第13-14天 

· 饮食和饮水方案同饮食平衡期。

· 每天收集受试者尿样，建立受试者的个体钾排泄基线水平。

· 尿液收集时间段建议设置为0-1 h、1-2 h、2-4 h、4-6 h、6-8 h，8-12 h、12-16 h、16-24 h。

· 建议上午7点开始尿液收集。在第5天和第13天，受试者收集尿样，并于第6天和第14天上午7点完成16-24小时尿样收集。

· 在第6天和14天，采集血液样品，测定肌酐清除率。

给药期，第7天和第15天 

· 空腹过夜后，于上午7点，以500 mL温水送服受试制剂或参比制剂。

· 受试者服药后应保持直立（端坐，站立或缓慢行走）至少3小时。

· 饮食和饮水方案同饮食平衡期。

· 尿液采集时间段设定应与第5、6、13、14天相同。

· 应采集血样, 测定肌酐清除率

· 受试者排便应进行大便潜血检查。

用药后，第8天和第16天 

· 饮食和饮水方案同饮食平衡期。

出组，第17天 

上午7点收集完尿样后，受试者可以出组。

（八）检测物质 

尿液中的钾。

（九）生物等效性评价 

以经基线校正后钾的Ae_0-24h（0～24小时累积尿排泄量）和R_max（尿排泄最大速率）为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Ae_0-24h和R_max的几何均值比的90%CI应在80.00%~125.00%范围内。

药物的净效应由用药期间钾排泄量扣除钾基线水平获得。受试者基线校正应使用其对应周期基线期相应时间点两天数据的平均值（例如：某受试者其第二周期给药后尿钾数据基线校正应使用该受试者第二周期基线期相应时间段两天尿钾水平的平均值）。应报告每个受试者的尿钾浓度数据，包括：

· 每个收集期的排泄量（Ae）

· 从0至24小时的累积尿排泄量（Ae_0-24h）

· 从0至48小时的累积尿排泄量（Ae_0-48h）

· 尿排泄最大速率（R_max）

· 最大尿排泄时间（T_max）

· 每个时间段的排泄率（R）

· 每个时间段的中点（t）

基线校正前后的数据均应进行分析和评价。其中基线校正后的Ae_0-24h（0～24小时累积尿排泄）和R_max（尿排泄最大速率）经自然对数转换后进行ANOVA方差分析（P = 0.05），进而计算得到90%置信区间用于生物等效性评价。

（十）其他

受试者每个时间段的尿样可取一定量冷冻储存以用于样品分析，其余尿液样品可合并（24 h内）后进行尿肌酐测定以确保尿液收集量足够。同时，建议每天固定时间，一般在尿液采集时间段的中点进行血肌酐测定。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：（1）申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 氯化钾缓释片说明书. 2020.  

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.  

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.  

4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Potassium Chloride（Extended Release Tablets）. 2011.

5. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Potassium Chloride（Extended Release Capsules）. 2015.    

熊去氧胆酸胶囊生物等效性研究技术指导原则

一、概述

熊去氧胆酸胶囊（Ursodeoxycholic Acid Capsules，UDCA）用于治疗胆囊胆固醇结石、胆汁淤积性肝病等疾病，主要成分为熊去氧胆酸。该成分为内源性物质，体内处置过程复杂。

熊去氧胆酸胶囊人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。也可采用平行设计。

（二）受试人群

健康受试者。 

（三）给药剂量 

建议单次口服500 mg。

（四）给药方法 

口服给药。 

（五）血样采集 

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。 

（六）检测物质 

血浆中非结合熊去氧胆酸和总熊去氧胆酸（非结合熊去氧胆酸加上熊去氧胆酸甘氨酸结合物以及牛磺酸结合物）。

（七）生物等效性评价 

以基线校正后的（1）非结合熊去氧胆酸和（2）总熊去氧胆酸（非结合熊去氧胆酸加上熊去氧胆酸甘氨酸结合物以及牛磺酸结合物）的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞为评价指标。

生物等效性接受标准为：受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00~125.00%范围内。

（八）其他

试验期间受试者给药后进餐标准和时间应保持一致。对于餐后试验, 在给药前-48 h, -24 h和0 h取样点前30 min给予相同的标准餐。

对于空腹和餐后试验, 应测定给药前-48 h、-42 h、-36 h、-30 h、-24 h、-18 h、-12 h、-6 h和0 h的熊去氧胆酸及总熊去氧胆酸基线水平。如果基线稳定，可选取给药前-24 h~0 h的数据进行基线校正。每个受试者基线校正时应使用各自对应周期基线水平的平均值。

关注同分异构体的影响，所建立的分析方法应具有足够的特异性。

三、人体生物等效性研究豁免

本品当前仅上市250mg规格，本项不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 熊去氧胆酸胶囊说明书. 2015.  

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.  

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.  

4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Ursodiol. 2021.

5. World Health Organization. Notes on the design of bioequivalence study: Simeprevir. 2015

枸橼酸西地那非口崩片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

枸橼酸西地那非口崩片（Sildenafil Citrate Orodispersible Tablets）用于治疗成年男性勃起功能障碍，主要成分为枸橼酸西地那非。西地那非是一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5 型磷酸二酯酶（PDE₅）的选择性抑制剂，其主要活性代谢产物为N-去甲基西地那非。本品吸收迅速。与空腹状态下服用相比，口腔崩解片与高脂饮食同服会引起显著的吸收延迟。推荐空腹服用本品。

枸橼酸西地那非口崩片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康男性受试者。

（三）给药剂量

建议采用50 mg规格单片服用。

（四）给药方法

枸橼酸西地那非口崩片说明书给药方法为：本品可用水服用或直接服用。建议采用后一种方式开展临床试验，即将口腔崩解片置于舌上，待其崩解后直接吞咽，观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。

（五）血样采集

建议合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的西地那非及其活性代谢产物N-去甲基西地那非。

（七）生物等效性评价

建议以西地那非的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作为生物等效性评价的指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

N-去甲基西地那非的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞用于进一步支持临床疗效的可比性。

三、人体生物等效性研究豁免

本品当前仅上市50 mg规格，本项目不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 枸橼酸西地那非口崩片说明书. 2019.

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

4. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Sildenafil Citrate. 2008.

盐酸厄洛替尼片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

盐酸厄洛替尼片（Erlotinib Hydrochloride Tablets）单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。主要成分为盐酸厄洛替尼。根据原研说明书，本品应空腹服用（至少在饭前1小时或饭后2小时服用）。

盐酸厄洛替尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计 

（一） 研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二） 受试人群

健康受试者。

（三） 给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四） 给药方法

口服给药。

（五） 血样采集

合理设计样品采集时间，应包含吸收、分布、消除相。

（六） 检测物质

血浆中的厄洛替尼。

（七） 生物等效性评价

以厄洛替尼的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。

（八） 其他

受试者应在研究期间避免性生活或采取有效避孕措施。女性受试者应为非孕期和非哺乳期的女性。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：1.最高规格制剂符合生物等效性要求；2.各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3.各规格制剂的处方比例相似。

 

四、参考文献 

1. 国家药品监督管理局. 盐酸厄洛替尼片说明书. 2018.

2. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Erlotinib Hydrochloride. 2008.

3. U.S. Food and Drug Administration. 盐酸厄洛替尼片说明书. 2016.

4. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

5. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018. 

甲苯磺酸索拉非尼片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

甲苯磺酸索拉非尼片（Sorafenib Tosylate Tablets）用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌、无法手术或远处转移的肝细胞癌和局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。主要成份为甲苯磺酸索拉非尼。根据原研说明书，本品用法为空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

甲苯磺酸索拉非尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》和《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关法规和指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议进行空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。可以采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计，亦可采用部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列）试验设计。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用0.2g单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，应包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的索拉非尼。

（七）生物等效性评价

以索拉非尼的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞为评价指标。

如果采用两交叉试验设计，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。

如果采用部分重复或完全重复试验设计，生物等效性接受标准建议参照《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》。

三、人体生物等效性研究豁免

本品国内当前仅上市0.2g规格，本项不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 甲苯磺酸索拉非尼片说明书. 2017.

2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Sorafenib Tosylate. 2012.

3. European Medicines Agency. Sorafenib film-coated tablets 200 mg product-specific bioequivalence guidance. 2021.

4. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

5. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

6. 国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》. 2018.

马来酸阿法替尼片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

马来酸阿法替尼片（Afatinib Dimaleate Tablets）主要用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。主要成份为马来酸阿法替尼。根据原研说明书，本品不应与食物同服，在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。

马来酸阿法替尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，应包含吸收、分布、消除相。

（六）检测物质

血浆中的阿法替尼。

（七）生物等效性评价

以阿法替尼的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。

（八）其他

受试者应在研究期间避免性生活或采取有效避孕措施。女性受试者应为非孕期和非哺乳期的女性。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：1.最高规格制剂符合生物等效性要求；2.各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3.各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 马来酸阿法替尼片（吉泰瑞^®/英文：GIOTRIF^®）说明书. 2020.

2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Afatinib dimaleate. 2015.

3. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

4. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

甲氨蝶呤片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

甲氨蝶呤片（Methotrexate Tablets）主要用于治疗各型急性白血病和自身免疫性疾病等。主要成份为甲氨蝶呤。

甲氨蝶呤片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹和餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

建议采用患者作为受试者。

如果采用健康受试者，须关注伦理问题，并与临床医生、研究者和伦理专家等讨论确定研究方案，包括受试者入排标准、给药剂量和周期、采血时长、评价指标和评价标准等。

（三）给药剂量

如果采用患者作为受试者，需与临床和临床药理学等专家讨论相关问题。

如果采用健康受试者，建议选择2.5mg单剂给药。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，采用健康受试者单次给药开展生物等效性研究时，建议合理设计设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。

（六）检测物质

血浆中的甲氨蝶呤。

（七）生物等效性评价

根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，采用健康受试者单次给药开展生物等效性研究时，建议以甲氨蝶呤的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。

（八）其他

1. 本品具有“胚胎毒性，过敏反应和严重不良反应”，需在试验开始前制定风险管控计划。建议选择没有生育计划的受试者进行研究。

2. 研究者须关注本品说明书中的黑框警告、注意事项、禁忌、不良反应等。

3. 采用患者受试者开展研究时，如果经临床专家等评估和确认，无法开展餐后生物等效性研究时，可与监管部门沟通。

三、人体生物等效性研究豁免

本品当前仅上市2.5mg规格，本项不适用。

四、参考文献

国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

依巴斯汀片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

依巴斯汀片（Ebastine Tablets）主要用于伴有或不伴有过敏性结膜炎的过敏性鼻炎（季节性和常年性）、慢性特发性荨麻疹的对症治疗。主要成分为依巴斯汀，口服给药后，依巴斯汀被快速吸收，并在肝脏中代谢为活性代谢产物卡瑞斯汀（Carebastine）。

依巴斯汀片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的依巴斯汀及其活性代谢产物卡瑞斯汀。

（七）生物等效性评价

建议以卡瑞斯汀的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作为生物等效性评价的指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

依巴斯汀的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞用于进一步支持临床疗效的可比性。

三、人体生物等效性研究豁免

本品国内当前仅上市10mg规格，本项目不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 依巴斯汀片说明书. 2019.

2. 国家药品监督管理局. 《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

3. 国家药品监督管理局. 《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

4. European Medicines Agency. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. 2010.

丙泊酚中/长链脂肪乳注射液生物等效性研究技术指导原则

一、概述

丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（Propofol Medium and Long Chain Fat Emulsion Injection）是一种烷基酚类短效静脉用全麻药，脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速，临床上用于（1）成人和1个月以上儿童的全身麻醉诱导和维持；（2）成人和1个月以上儿童诊断性操作和手术过程中的镇静，可单独使用也可与局部麻醉或区域麻醉联用；（3）16岁以上重症监护患者辅助通气治疗时的镇静。

丙泊酚中/长链脂肪乳注射液生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药方法

建议采用30 μg/kg/min的给药速率缓慢静脉输注，持续给药30 min。

（四）血样采集

合理设计样品采集时间，以充分表征本品药代动力学特征。

（五）检测物质

血浆中的丙泊酚。

（六）生物等效性评价

生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

（七）其他考虑

1.输注过程中需由麻醉医生在现场进行监护和必要的干预。

2.研究过程中应监测脑电双频指数（BIS），并提交BIS_AUC、BIS_min、t-BIS_min结果。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免装量不同但浓度相同的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液：（1）完成生物等效性研究的规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂的处方工艺一致。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局.丙泊酚中/长链脂肪乳注射液说明书. 2020.

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

4. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Propofol（Injectable/Injection）. 2016.

5. European Medicines Agency. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. 2010.

盐酸贝那普利片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

盐酸贝那普利片（Benazepril Hydrochloride Tablets），用于治疗各期高血压、充血性心力衰竭，作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人（NYHA分级Ⅱ-Ⅳ）的辅助治疗。贝那普利在体内水解为活性代谢产物贝那普利拉。

盐酸贝那普利片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的贝那普利及其活性代谢产物贝那普利拉。

（七）生物等效性评价

建议以贝那普利的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作为生物等效性评价的指标，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

贝那普利拉的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞用于进一步支持临床疗效的可比性。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：（1）申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局.盐酸贝那普利片说明书.2012.

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.2016.

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》.2018.

4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on  Benazepril Hydrochloride. 2010.

辛伐他汀片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

辛伐他汀片（Simvastatin Tablets）用于治疗高脂血症、冠心病合并高胆固醇血症等，主要成分为辛伐他汀。辛伐他汀是一种前药，给药后水解为活性形式β-羟基酸，即辛伐他汀酸。

辛伐他汀片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

可采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，也可采用部分重复交叉设计或完全重复交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的辛伐他汀和辛伐他汀酸。

（七）生物等效性评价

建议以辛伐他汀的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作为生物等效性评价的指标，辛伐他汀酸的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞用于进一步支持临床疗效的可比性。

采用平均生物等效性方法，受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞几何均值比的90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内；若采用部分重复交叉设计或完全重复交叉设计，具体评价标准参照《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》。

（八）其他

待测物辛伐他汀和辛伐他汀酸之间存在较高的转化风险，建议在提交的资料中报告为避免两种待测物转化所采取的措施以及两种待测物转化程度的评估结果。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：（1）申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Simvastatin. 2008.

2. 国家药品监督管理局. 辛伐他汀片说明书. 2019.

3. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.2016.

4. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》.2018.

5. 国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》.2018.

氯氮平片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

氯氮平片（Clozapine Tablets）目前主要用于治疗难治性精神分裂症，主要成份为氯氮平。食物对氯氮平片的生物利用度无明显影响，在空腹或餐后状态服用均可。

氯氮平片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展稳态人体生物等效性研究。两周期间可不设置洗脱期。

（二）受试人群

精神分裂症患者。

（三）给药剂量

建议采用统一给药剂量：100 mg/次，每12小时1次。

经评估无法采用日剂量200 mg时，也可采用日剂量50 mg的倍数。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含稳态给药期间的吸收、分布及消除相。同时，给药前血样应包括至少3个谷浓度样本，这些样本应在每个周期的最后三天内收集以确保在每个研究周期有稳定的血药浓度水平。

（六）检测物质

血浆中的氯氮平。

（七）生物等效性评价

生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max,ss、AUC_0-τ,ss的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

应评估受试制剂与参比制剂的波动度的相似性，以及密集采样前的谷浓度是否已达到稳态水平。

（八）其他

1. 应谨慎采用个体化给药剂量。生物等效性研究前经合理论证后确实无法对所有受试者采用统一给药剂量时，应在方案中提前规定具体给药方法及合理的药代动力学参数计算方法。如果采用个体化给药剂量，建议事先与监管机构沟通。

2. 研究前应制定相应的风险控制管理计划和措施，保障受试者安全。

3. 建议患者在密集采样当天至少给药前10小时和给药后4小时保持空腹状态。

4. 在研究方案中可规定合并用药种类。如实记录研究过程中的合并用药，并对可能影响研究结果的合并用药进行详细评估。

5. 稳态生物等效性研究中药代动力学参数定义：

C_min,ss：最小稳态血药浓度

C_max,ss：最大稳态血药浓度

C_av,ss：平均稳态血药浓度

AUC_0-τ,ss：达稳态后，任意一个给药时间间隔（τ）的血药浓度－时间曲线下面积

DF：波动度（degree of fluctuation），DF=（C_max,ss-C_min,ss）/ C_av,ss*100%

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免25 mg和50 mg规格制剂的人体生物等效性研究：（1）100 mg规格符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中的体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 氯氮平片说明书. 2020.

2. U.S. Food and Drug Administration. 氯氮平片说明书. 2020.

3. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

4. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

5. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Clozapine. 2005.

富马酸喹硫平片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

富马酸喹硫平片（Quetiapine Fumarate Tablets）主要用于治疗精神分裂症和治疗双相情感障碍的躁狂发作，主要成份为喹硫平。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。

富马酸喹硫平片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

富马酸喹硫平片的规格有25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg。基于安全性方面的考虑，建议采用25 mg规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的喹硫平。

（七）生物等效性评价

生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

（八）其他

1. 如若采用重复交叉设计，建议参考《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》。

2. 研究前应制定相应的风险控制管理计划和措施，保障受试者安全。

三、人体生物等效性研究豁免

1. 若同时满足以下条件，可豁免50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg规格的人体生物等效性研究：（1）25 mg规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中的体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

2. 若申报的多个规格制剂中，有部分规格制剂与开展生物等效性研究的规格制剂的处方比例不相似时，还需进一步在患者人群中开展受试制剂与参比制剂稳态条件下生物等效性研究（给药剂量建议选择临床常用有效剂量）。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 富马酸喹硫平片说明书. 2020.

2. U.S. Food and Drug Administration. 富马酸喹硫平片说明书. 2020.

3. European Medicines Agency. 富马酸喹硫平片说明书. 2014.

4. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.

5. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.

6. 国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》. 2018.

7. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Quetiapine Fumarate. 2008.

依折麦布片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

依折麦布片（Ezetimibe Tablets）是一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，主要成份依折麦布在人体内广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸），血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。

依折麦布片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

可采用两序列、两周期、交叉试验设计，也可采用重复交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。 

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用10 mg规格单片服用。

（四）给药方法

口服。

（五）血样采集

血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的达峰时间不同，建议适当增加采血点，合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的依折麦布和总依折麦布（依折麦布+依折麦布-葡萄糖苷酸结合物）。

（七）生物等效性评价

若选择两序列、两周期、交叉试验设计，应采用平均生物等效性方法，依折麦布和总依折麦布（依折麦布+依折麦布-葡萄糖苷酸结合物）的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞几何均值比值的90%置信区间应在80.00%~125.00%范围内；若采用重复交叉设计，具体统计方法和评价标准参照《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》。

三、生物等效性研究豁免

本品国内当前仅上市10 mg规格，本项不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 依折麦布片说明书. 2019

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018

4. 国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》. 2018

5. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Ezetimibe. 2008

6. European Medicines Agency. Ezetimibe tablet 10mg product-specific bioequivalence guidance. 2020

硫酸氢氯吡格雷片生物等效性研究技术指导原则

一、概述

硫酸氢氯吡格雷片（Clopidogrel Bisulfate Tablets）是一种血小板聚集抑制剂，临床上用于动脉粥样硬化患者以减少缺血事件。

硫酸氢氯吡格雷片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

可采用两序列、两周期、交叉试验设计，也可采用重复交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。 

（二）受试人群

健康受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服。

（五）血样采集

建议合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的氯吡格雷。

血浆中代谢物（如氯吡格雷羧酸衍生物）可能影响原形药物定量，因此分析检测过程中应采取适当措施以避免代谢物回复转化为原形药物。

（七）生物等效性评价

若选择两序列、两周期、交叉试验设计，应采用平均生物等效性方法，氯吡格雷的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞几何均值比值的90%置信区间应在80.00%~125.00%范围内；若采用重复交叉设计，具体统计方法和评价标准参照《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：（1）申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局. 硫酸氢氯吡格雷片说明书. 2018

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018

4. 国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》. 2018

5. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Clopidogrel. 2008

文章内容来源CDE及药通社