前段时间，上海专家提出了“血压不降、麻药不睡、泻药不泻”的疑问，引发了社会的大讨论和医药界的极大关注。通过了一致性评价的仿制真的疗效不如原研药吗？作为一名资深从业者，我也想谈一谈个人的观点，顺便露个脸，给一直关心我的新老朋友问个好！
为什么中国社会普遍认为仿制药不如原研药呢？根据个人的认知和经历，我总结出如下几个原因。
作者 | 程泽能
还没有完全消除
我国开展仿制药一致性评价之前，仿制药研发的出发点是解决“有药用”的问题，目标是达到原研药的质量标准，没有重视疗效的一致性，只要产品符合原研药的质量标准就可以获批。
大家都知道，药品的质量标准只是外在的标准，并不能反映人体内的一致性，而且直到现在也没有一个反映药品体内一致性的质量标准。
一直以来，仿制药不如原研药疗效好的认知，已经是医药界的共识。这就是以前我们经常听说的“老百姓吃仿制药，有钱人吃大厂药，领导干部吃进口药”抱怨。目前，很多医生和老百姓还没有完全消除这种认知。
对仿制药一致性评价的科学性
了解不深入
2016年，国家发布了仿制药一致性评价的有关政策后，各制药企业对自己的仿制药启动了一致性评价。到现在，大部分仿制药已经完成了一致性评价。
那么，什么是“仿制药一致性评价”呢？
仿制药一致性评价就是对国产仿制药进行再研究，确保仿制药在外在质量和内在疗效两个方面都与原研一致，实现原研替代。
是不是仿制药一致性评价的标准不高，即使通过了一致性评价也不足以确保与原研疗效一致呢？
实际上，我国的仿制药一致性评价与国际标准基本接轨，在制剂质量标准方面甚至高于欧美发达国家，比如化学药品杂质控制标准就高于欧美发达国家。社会流传的国产药杂质多的说法，实际上是缺乏依据的。
反映疗效一致性的方法是生物等效性评价，我国生物等效性评价的方法和标准几乎与欧美发达国家一样，标准甚至更高。
绝大多数仿制药，开展生物等效性评价都是基于药物动力学参数的生物等效性评价方法。简单的说，就是足够多数量的受试者在不同的阶段分别口服仿制药和原研药，抽血测定血中药物浓度，通过比较血药浓度随时间变化的规律，证明二者吸收药物的速度和程度一致。
这一套方法是十分科学合理的，是全世界公认的方法。我个人经历了仿制药一致性评价的全过程，有关仿制药一致性评价的各种培训估计有上万场，通过培训，实实在在的培养了一大批药物研发和评价工作者，大大提高了我国药物研发的整体水平。
值得反思的是，对广大医务工作者及老百姓的相关科普培训严重缺乏。仿制药研究者与实际上的消费者对仿制药一致性评价认知的严重不对称，是对仿制药有效性不认可的重要原因。
药品价值与价格严重偏离
导致对仿制药质量不信任
“一分钱一分货，平易无好货”这是深入民众的传统思维。
国家集采后，仿制药价格断崖式的下降，大部分产品的价格远远偏离了公众认知的临床价值。几分钱的降压药、几分钱的预防中风药、几毛钱的抗感染药，公众能不怀疑其有效性吗？就如同我们在商店里看到了一瓶标价五元钱的红酒，您能相信它的质量吗？
国家药品集采政策本身没有任何问题，是一个简单的市场经济商业行为，就如同国家对其他商品的集中采购一样。
那为什么国家集采会导致制药企业如此恐慌，甚至明知亏本也要降价呢？这里就涉及到了另一个违背市场规律的行为。
药品是特殊的商品，实质上就是商品，照理，卖家可以自主定价、买家可以自主选择。
可是，目前的医保政策下，国家几乎是药品的唯一买家，药品的卖场也几乎是国家的医院，按照国家的要求医院只能卖国家集中采购中标的药品，很多好药落标，这就导致了好药无处卖，好药无处买的状况。买家、卖家、中间人（医生）都不满意。
出现这种现象与国家的医疗保险政策不无关系。国家在用十分有限的经费搞大包特包，解决全国人民全部看病吃药的问题，当然会大大降低医药市场的消费水平。在其他消费市场近乎奢华繁荣的情况下，如动辄几千元的酒、上百元的香烟、上百元槟榔、几十万的豪车，现在要吃几分钱一片的药，您能相信这药的质量？
其实，我们在其他消费领域稍稍节约一点点就不缺普通疾病治疗的费用。重要的是要改变观念。身体健康是自己的，不要把国家有限的医疗保险经费用在普通感冒发烧上，要用在自己无法支付的重大疾病治疗上，这才是医疗保险的本义。
要保持医药市场的健康发展，需要优化医保机制，引入多种消费机制，提升医药市场消费水平。
就我个人而言，我真心希望把自己的医保基金投放到商业保险，平时身体保健、小病治疗等都自费解决，万一有大病，则可以获得一定额度的大病治疗费用，真正解决后顾之忧。
对药品集中采购导致
行业游戏规则改变的情绪宣泄
国家集采，仿制药替代原研药，剥夺了医生根据自己的专业知识选择药品的权力，行业游戏规则发生了重大改变，造成了相当多的负面情绪。
“这该死的仿制药”搞得我们选择药物的权力都没有了，病人自费都买不到原研药。
本次舆情中大家关注的“血压不降、麻药不睡、泻药不泻”缺乏大数据支持，有可能是个案，也不一定是药物本身的原因，也有可能是患者个体差异的原因。毕竟药物的效应也是有个体差异的，患者的病情也是有变化的。一旦发现仿制药疗效与原研药不一致的情况，应该用科学的方法进行求证，如确实属于质量问题，则要严肃处理。专家的观点和情绪很容易被不良媒体炒作，把事情放大，误导群众。
从报道的消息来分析，“麻药不睡”应该是指第九批集采的丙泊酚注射乳剂，集采价格严重偏离了临床价值和制造成本，感觉就不是什么好药。
针对疗效不好的问题，我咨询过知名麻醉专家，临床上的确发现集采丙泊酚注射剂需要更大的剂量才能达到相同的麻醉效果。
这个制剂是静脉注射乳剂，工艺十分复杂，血药浓度一致不能代表有效性一致。
我国的生物等效性指南是以药动学参数为指标的，没有把反映疗效的脑电双频指数(BIS值)和听觉诱发电位指数(AAI) 作为PD指标评价生物等效性，仅仅把BIS值作为参考指标。
美国FDA指南也是以药动学参数为生物等效性标准的，同时增加了一些理化性质指标的评价，如粒径分布、ζ点位、油相/水相分布、稀释稳定性等等。这些理化性质影响药物的体内分布特征，影响疗效，目前还没有按照生物等效性性试验的要求由第三方进行评价。
丙泊酚主要在中枢发挥作用，疗效的差异是否是因为乳剂在中枢神经系统的分布差异导致的呢？如果是这样，则生物等效性评价应该以PD指标为标准。
药物本身的质量也可能是
重要原因
仿制药一致性评价也有可能存在“一次性评价”的问题。
通常情况下，原研药在开发过程中，对制剂处方工艺、质量标准等，研究比较深入，真正做到工艺稳定、质量可控，并经过一系列的非临床评价和临床试验证明安全有效。上市后大样本量的临床使用经验，进一步证明安全有效。
仿制药在研究过程中，药物的化学成分与原研药保持一致是容易做到的，制剂工艺与辅料组成与原研保持完全一致还是有难度的。
我们在研发过程中可能受诸多因素的制约，没有完全理解原研药处方工艺设计逻辑和关键工艺参数，或者把关键的工艺参数标准放得太宽，工艺验证产品实现了生物等效，后期商业化产品尽管达到了与原研药一样的外在质量标准，也有可能达不到疗效一致。这就是所谓的“一次性评价”。
那么，是否有合适的方法避免“一致性评价”变成“一次性评价”呢？
我们可以从四个方面着手：
● 第一，仿制药研发过程中，强化原研药制剂处方设计逻辑及关键工艺参数研究，对有充分理由说明与制剂质量和疗效无关的研究内容，可以放宽要求。要求研究者挖掘出与体内生物等效相关的关键处方组成和关键工艺参数。
● 第二，加强商业批制剂处方工艺与验证批一致性的监管。
● 第三，加强处方工艺变更和生产场地变更的监管。
● 第四，建立制剂个性化的体内外相关的、能反映制剂内在质量的溶出方法，而不是简单的pH1.2、pH14.5、pH6.8的溶出方法。监管部门可以整合各企业申报的关键溶出方法，对上市后产品进行监管，提高仿制药质量。
我们团队一直在努力研究建立体内外相关的体外溶出方法，也愿意与广大科研工作分享我们的经验。后期会发布相关的研究成果，与大家分享。
当然，不能排除仿制药一致性评价中的弄虚作假行为，监管部门应该加大力度进行过程监管。
纯属个人观点，不当之处请各位朋友私信批评指正。
Copyright © 2020 湖南慧泽生物医药科技有限公司 地址：湖南省长沙市高新区旺龙路136号万为科技产业园3栋 备案号：湘ICP备2021000967号-1营业执照查阅 网站地图 技术支持：竞网智赢
