IVIVC知识八问八答

以常释制剂为例，有些制剂达峰时间为20分钟，45分钟内药物吸收完全，进入消除相，显然“45分钟溶出80%”的标准无法达到与体内一致；有些制剂达峰时间大于3小时，显然“45分钟溶出80%”的标准与体内行为不一致。以缓释制剂为例，有些药物一天给药一次，按照缓释制剂的通用标准，则要求给药间隔12小时内溶出80%；而实际上这个制剂在体内6个小时就吸收完全了，显然体内外很不相关。

目前主要采用“寻找差异法”评价试验制剂和参比制剂在体内是否生物等效。即：在不同介质中，进行溶出研究，寻找差异，如果没有差异，则认为体内溶出行为一致。常用的溶出介质为pH1.2、4.5、6.8缓冲溶液及水，必要时加入表面活性剂增加溶解度。这种方法也可以认为是试错法，费时费力，多数情况下，四种介质溶出一致也不一定生物等效，有时候需要考察更多的介质，或者需要寻找高区分的溶出方法。

问题一：没有。由于没有有效的方法解析参比制剂吸收动力学过程，导致建立体内外相关的溶出方法十分困难。目前解析制剂体内吸收动力学的方法为：W-N法、Loo-Riegelman法、反卷积分法。前者用于一室模型，后二者用于二室模型（需要静脉注射模型参数）。

问题二：慧泽团队创新的建立了迭代作图法和非模型依赖法解析吸收动力学过程，即使在没有血药浓度数据的情况下，采用迭代作图法仅仅通过说明书的有限数据估算出吸收速率常数。采用非模型依赖法计算二室模型吸收动力学过程，无需静脉注射模型参数。参比制剂吸收动力学的解析，为建立体内外相关溶出方法提供了有力的支撑。

不能。一般情况下，BCSII、IV类及缓控释制剂容易建立体内外相关溶出方法。对于难溶性药物，常规的溶出方法为了达到漏槽条件往往在溶出杯中加入表面活性剂。这种方法与体内的实际情况相差很大，很难把体内的溶出情况桥接到体外来。流通池法有效解决了漏槽要求，与体内情况比较接近，但是，仅仅通过流速调节溶出快慢，存在变异大、分析困难等问题。慧泽团队结合传统溶出仪和流通池溶出仪的优点，创新设计并制造出具有自主知识产权的溶出设备，有效克服了二者的不足，目前已经用于体内外相关溶出方法建立。

影响制剂体内溶出的因素有API方面的和制剂工艺方面的。慧泽团队首先对制剂体内吸收动力学进行解析，根据制剂工艺和API生物药剂学特征分析影响体内溶出的主要因素（BE关键因素）到底是工艺因素还是API因素。如果是工艺因素，则采用区分工艺的溶出方法，有效区分制剂崩解、颗粒溶蚀、整片溶蚀、肠溶衣溶蚀等；如果是API原因，则采用区分API溶出的方法，有效区分API的差异。慧泽团队在高区分溶出方法研究方面取得了很好的成绩。

首先通过慧泽团队创新的吸收动力学理论计算吸收速率，并根据制剂的特点估算溶出速率。再使用慧泽团队创新的溶出设备进行体外桥接，根据体内溶出速率选择合适规格的溶出杯和与体内接近的溶出介质，预设流速和循环速度。最后使用参比制剂进行校正，改变流速和循环速度，使参比制剂体外溶出速度与计算的体内速度一致。该方法即为体内外相关的溶出方法。依此方法研究试验制剂的溶出，如果溶出一致，则等效可能性大。