慧泽医药科学顾问委员会主任、北大张礼和院士：核酸药物研究先行者

来源：北京大学公众号

自中学时代起，张礼和心中一直有个电气工程师的梦。电影中，特务只要破坏电路，整个城市就会立刻漆黑一片，直到电气工程师来了以后才能把全城重新点亮。年少的张礼和觉得这个工作很伟大，便立志长大以后也要做一名能为人民带来光明的电气工程师。但在那个年代，人们普遍认为只有身体素质好的同学才能学电气、机械这些工科专业，张礼和虽然成绩优异，却因体检问题与梦想擦肩而过。

于是，高考填报志愿时，张礼和转而将目光投向药学。因为药学仍属理科，能够用到很多化学方面的知识，也跟人民健康息息相关。1954年，张礼和以第一志愿考入北京医学院药学系（前身为北京大学中药研究所，2000年更名为北京大学药学院）。

那时因为贫穷落后，新中国几乎没有自己的药，都是从国外进口。“当时有个消炎药叫消治龙，就是一种进口的磺胺药，我国连最普通的消炎药都不能自己做，中国的制药工业基本上是零。”

在这种使命感的驱动下，动荡年代中的张礼和坚持学术研究，即便在并不擅长的中草药领域也潜心耕耘。这段时间的经历使得他不仅真正拥有了中草药研究的背景，而且得到了更多接触临床的机会。

改革开放后，随着国家实力的增长，张礼和得以重返核酸药物研究领域。经过临床时期的耳濡目染，张礼和认为，就像人体讲究阴阳平衡一样，正常细胞中某些信号通路平衡的打破使某些基因突变或表达形成肿瘤细胞。于是，他潜心研究合成环磷酸腺苷的方法，使得环磷酸腺苷可以大量用于基础和临床研究，并在华北药厂生产。

人生之路并非总是坦途，在曲折黯淡的道路中坚持信念、坚定理想，在沉潜中不断丰富自我、蕴蓄力量，总会有驶向光明的无限可能。

癌症是危害人类健康的第一大“杀手”，千百年来，人们一直对它束手无策。直到上世纪五十年代，DNA双螺旋结构的提出为抗肿瘤药物提供了全新的研究思路，也推动核酸化学研究进入高速发展时期。

随着科技的不断进步，化学家们逐渐开始从分子层面认识肿瘤细胞。1981-1983，改革开放之初，张礼和成为国家教委派出的第一批访问学者，前往美国弗吉尼亚大学化学系，在美国著名的有机化学和生物化学教授S.M.Hecht的研究小组工作。Hecht教授的小组由天然产物研究、有机合成及生物化学三部分组成，是一个多学科合作的团队。张礼和刚到实验室便参与了一个极具挑战的高难度项目——博来霉素A2的全合成。

开始，张礼和的分离工作并没有获得成功。他一头扎进实验室，连续两天两夜没离开过实验室，几乎目不转睛地盯着各项实验。经过艰苦的实验，张礼和拿出了别人从来没有做出过的高纯度样品，为博来霉素A2及博来霉素苷元全合成的工作提供了标准品。为了进一步研究博来霉素A2抗肿瘤作用机制，Hecht教授又把寡核苷酸合成的工作交给张礼和去做。当时还没有寡核苷酸合成仪，张礼和凭着吃苦耐劳的精神和严谨的科学态度，从自己合成单核苷酸原料做起，再将一个一个单核苷酸连接起来，圆满地合成了一个十二寡聚的核苷酸，为研究博来霉素A2断裂DNA的机制提供了基础。

在Hecht教授组中的研究经历，让张礼和意识到多学科的协作在科研工作中的重要性。尤其是在生命科学领域中，多学科融合大大推动了科学的发展，使新的研究领域不断被挖掘出来。

从那之后，张礼和以一名化学家的思路和方法研究生命现象和生命过程，在分子的层面上为生命科学的研究提供新技术和新理论。这样的跨学科研究也成就了一个新新兴的学科——化学生物学。张礼和也成为我国这一领域的领军人物。多年来，他一直致力于药物化学研究，并在肿瘤药物的研究方面做出了重要贡献。

自1990年以来，张礼和系统研究了细胞内的信使分子cAMP和cADPR的结构和生物活性的关系，在此基础上发展了作用于信号传导系统，能诱导分化肿瘤细胞的新抗癌剂。开展了细胞内钙释放机制的化学生物学研究。发展了结构稳定、模拟信号分子活性，并能穿透细胞膜的小分子, 成为研究细胞内钙释放机制的有用工具。系统研究了人工修饰的寡核苷酸的合成、性质和对核酸的识别，提出了酶性核酸断裂RNA的新机理，发现异核苷掺入的寡核苷酸能与正常DNA或RNA序列识别同时对各种酶有很好的稳定性，寡聚异鸟嘌呤核苷酸有与正常核酸类似形成平行的四链结构的性质，发现信号肽与反义寡核苷酸缀合后可以引导反义寡核苷酸进入细胞并保持反义寡核苷酸的切断靶mRNA的活性，研究了异核苷掺入siRNA双链中去对基因沉默的影响，为发展核酸药物提供了一个新途径。

在国家自然科学基金的长期资助下，通过近20年的不懈努力，张礼和领导的团队在核酸化学及以核酸为靶的药物研究方面，取得了一系列具有重要影响的研究成果，共发表论文200多篇，获得国家专利3项，得到国内外同行的认同和大量引用，产生了较大的影响。

坐热了实验室的冷板凳，更要在课堂上将温度薪火相传。本科毕业后，张礼和留在有机教研组，王序教授给了他一本从德国带回来的实验教材，第一个任务就是花一年时间把那本教材从头到尾做一遍。除了要做所有的实验，每个实验的相关文献也需查看。张礼和结合自己的从学经历，在药学院反复强调，带实验的老师要做三倍于学生的实验，这样才有基础去教学生，才能了解学生在实验里面出现的问题。正如恩师王序教授所说：要给学生一碗水，老师就得积累一桶水！

1999年至今，张礼和在北京大学药学院任教授，多年来坚持亲自为研究生开设“有机合成”“高等有机化学”“核酸化学”等课程，并且经常给学生讲授药学方面的新进展、前沿科学。年逾八旬的他仍然经常给学生们讲授药学和化学、生物学的最新进展。

每次看文献、做研究的时候，张礼和都会及时把新的内容记录整理，做一个幻灯片或者写一个摘要保存。等到跟研究生讲课的时候，只需要整理一下思路，新鲜的素材就有了，所以他讲课从来都是及时捕捉最新的内容。

张礼和清楚地记得，王序曾经对自己说：“你毕业以后，自己做研究工作的时候不要做我的题目，你必须自己想办法来开辟一条新的道路。”张礼和是这样做的，也是这么要求学生的。他一直告诫自己的研究生，不要一味追踪别人的工作，做研究就要做一些国际上没有做过的内容、没有解决的问题。

药物行业中有这样的说法：跟随既有成果之后设计出来的药品，叫做“Me too”药物；在模仿改良的基础上效果更好一些，就叫“Me better”；难度系数最高的就是“First in class”，这是一款彻底的创新药，是第一个能够治疗某种疾病的药物。对于张礼和来说，“First in class”是不变的追求，因为只有这样才能真正在国际上取得领先。在这样的思想指导下，张礼和先后有两位博士生的论文获评全国优秀博士学位论文，而且两项工作都在国际上得到了很好的评价。

如今，85岁高龄的张礼和已离开科研一线，与几位教授一起在江苏省昆山市发起成立了小核酸生物技术研究所，专注于推动核酸药物事业的长远发展。“从跟跑到领跑，是我们国家科学研究必然发展的一个过程。中央提出来创新驱动的发展策略，我想北大应是义不容辞的。”作为62年党龄的老党员，张礼和殷切寄语青年学子：

“北大的红色基因要求我们为着自立的自强的、科学民主的国家来奋斗。年轻人一定要珍惜现在这样一个国家历史上最好的科学研究的时代。一定要抓住这样一个时机，为我们国家、民族做出更多的事情。”

视频：北京大学融媒体中心

来源：北京大学新闻网、北京大学校报、北京大学医学部公众号

图片：北大新闻网、百度百科