慧泽要闻│首席科学家程泽能博士受邀出席2021长三角“药物研发、分析、溶出技术”及“创新药临床试验&生物分析”双料大会

4月8日， 2021长三角“药物研发、分析、溶出技术”及“创新药临床试验&生物分析”双料大会在南京曙光国际大酒店盛大启幕。慧泽医药首席科学家程泽能博士受邀出席并作《创新药动学理论助力体外溶出方法创新》专题讲座。

传统溶出方法是相同API、相同制剂、相同处方、相同工艺、相同设备生产产品的质量控制方法。不同API，相同的剂型采用相同的通用标准。没有考虑API的生物药剂学特点和药物动力学特点，难以与体内的实际情况相关联。

基于API的生物药剂学特点及药物动力学特点，制定与体内相关联的个性化溶出方法和溶出标准，对控制制剂的质量一致性和疗效一致性具有重要的意义，也是制药人的伟大梦想和伟大工程。程教授分享了与制剂评价相关的药物动力学理论创新和药动学理论创新应用于制剂评价及优化主题，吸引在场听众阵阵掌声。

圆桌讨论

问:想了解临床试验的“坑”有哪些？怎么预防或解决这些坑？分析这块有哪些坑，有什么难点，如何解决？

程教授：每一步都是坑，但我觉得最重要可能还是药效和安全性，临床试验需要一步步走，每一步都有证据支持，少走弯路，一定要有证据。

方博士：临床试验永远有坑，如果没有你就不再做新药，都是边做边探索。第一个就是对临床前数据一定要研究，对药需要很了解，才能设计合理。没有一个药是百分百有效，实际上不同人群对药物敏感度不一样，要把合适的药用在合适的人群，会提早药物开发的时间。第二个就是在临床前要建立模型。

车博士：只能说少入坑，除了夯实早期临床之外，临床之前准备也很重要，很多企业在我了解范围内临床部门的人很少跟临床前的团队有交流，如果双方多一些沟通可能能更好避免这些“坑”，各个阶段都需要进行配合。

郑教授：新药研发需要四个环节，药学研究、药理独立研究、临床试验、上市，在最开始药学研究就是第一个坑，如果没做好后面要做很多无用功，在临床前研究基础不牢匆忙上临床可能也会白辛苦，在早期临床阶段的设计策略很容易犯错，包括目标人群的选择和适应症等等。有些人在美国做了效果很好，然后到别的国家做会发现效果不太好，反正有很多原因。最终在操作上也有很多坑，违法违规违伦理的错误导致试验失败，这是不行的，第二个就是没用好好按照方案执行，导致数据质量低下。

问:全血稳定性试验中，常常会出现溶血现象，请问该如何解决这一问题？有时全血放置后测的浓度会高于0h的浓度，是否也是和溶血有关？

程教授：我觉得全血稳定性在临床试验过程中，你把样本采出来你要保证他的稳定，不稳定有很多因素也有很多，溶血这种现象在临床操作中已经很少了，不一定会影响稳定性，可能会使得浓度升高，细胞里的药物浓度和血浆里的浓度不一样，一旦发生溶血浓度就会发生变化。还有一些药物，在红细胞的浓度比在血浆里的浓度略高，所以发生溶血也是比较常见的现象。

方博士：在全球稳定实验中，我不知道为什么会发生溶血，因为是你往里面加药，溶血往往是临床采样的时候因为护士或者各种操作产生溶血，如果是你自己在实验室的话你可以控制不发生溶血，第一个问题我觉得应该回避，我认为是技术问题，不应该产生这个多余因素。解决这个问题的话我觉得就算要培训解决。

在全血试验中我们测试这么多，丛血离开人体后固定这个点产生血浆，总有一个时间段不可能马上完成，过程中血浆浓度会不会发生变化是我们要测试的，从什么时候开始浓度可以不变，为什么有时候浓度高，然后你放半小时、两小时分布离心，为什么会高，因为他们没到平衡点，后面达到平衡点更多就在血浆里更多，所以全血稳定性是放半小时还是马上，所以这个东西你按照正常做用我们推荐的方法，如果数据正常就不存在平衡问题。如果数据高了肯定要跟溶血分开，在遇到问题的时候解决掉在验证的时候就不会发生问题。

问:分析批中BLANK样本出现干扰，标曲质控都合格，该分析批是否接受？

程教授：我们实验室的做法，因为分析批里既然是质控合格，至少你质控浓度高的样品都是可以接受的。我的分析批说明他的干扰是不影响质控浓度低的，以下的浓度多不多了，如果多的话你再把以下的浓度进行处理验证。

方博士：因为验证的时候出现的话你肯定要解决这个问题，往往是样本分析的时候出现这个问题该怎么办，通常做法要求就是在空白点出现干扰，你要知道有多少空白点，你一个批里的干扰出现是不是在统一出现，如果是统一那就是污染，如果只是一个样本你要知道是什么因素。如果判断下来你要评估干扰大概是多少浓度，是低于下限还是高于下限，筛选一些低浓度样品进行评估核查。如果是毒理试验，参照组出现这个问题就比较讨厌的，干扰会比较敏感。

问:高脂基质常采用准确度方法对其进行评价，是否常规的基质效应也可以采用此法评价?（ICH M10中也是使用此方法）

程教授：其实基质效应没有一个硬性指标，如果他达到了方法准确度要求，他的方法就更加耐用，如果他的基质效应很差，未来他的方法就非常不耐用。尽管没有硬性规定，但是我们现在是按照80-120的准确来做。

方博士：第一个，基质效应的话有没有接受标准，严格来说回收率和基质效应没有一个过不过的标准，你不希望有基质效应，假设你所有样品都是平行的也许你可以接受。基质效应一般不太用此方法评价，绝对没有说多少基质效应可以过的概念。